Au XVIe siècle, Lyon est une ville commerçante où les métiers de la soierie et de l'imprimerie priment sur l'enseignement et la transmission du savoir. Ce n’est que 200 ans plus tard que naissent les premières facultés lyonnaises - de Sciences, Lettres, Médecine et Droit de la ville de Lyon (création d'une Chaire de Droit Commercial en 1839) – qui deviennent, avec la loi Liard sur l’enseignement supérieur de juillet 1896, les universités françaises. Ainsi naissait l’Université de Lyon.
Les mauvaises conditions rencontrées à l’école de médecine, font envisager à la ville la construction de nouveaux bâtiments. En 1875, le Conseil Municipal vote l’acquisition des terrains vides du quai de la Vitriolerie (aujourd’hui Quai Claude Bernard), pour y édifier la future faculté.
Abraham Hirsch, alors architecte en chef de la Ville de Lyon, se voit confier la réalisation de ce gigantesque projet. La première construction appelée « Palais Hirsch » - correspondant à l’actuel campus des Quais de l’Université Lumière Lyon 2, est terminée dix ans plus tard. Suite à cette première construction, l’architecte édifie ensuite la Faculté de Droit et Lettres, correspondant à l’actuel « Palais de l’Université » Jean Moulin Lyon 3, achevé en 1896, année de l’inauguration officielle de l’Université de Lyon.
Les événements de Mai 1968 et la loi Edgar Faure conduisent à la division de l'Université de Lyon en deux établissements autonomes : l’un se concentrant sur les sciences dites "dures" rassemblant les disciplines de sciences, médecine, pharmacie et l’autre pour les disciplines des sciences humaines, sociales, juridiques et économiques. Face à des difficultés de cohabitation, un décret ministériel initie la création de l'Université Lyon 3 le 26 juillet 1973 ; dont Henri Roland, professeur de droit privé, sera le premier président. Le 21 septembre 1973, l'Université adopte la dénomination "Université Jean Moulin".
Concernant les bâtiments du Quai Claude Bernard, ceux de l’ancienne Faculté de Droit et Lettres sont attribués à l’Université Jean Moulin Lyon 3 et rebaptisés « Palais de l’Université », tandis que le Palais Hirsch est attribué à l’Université Lumière Lyon 2.
Plus récemment, le Plan Lyon Cité Campus a permis de redonner ses lettres de noblesse au Palais de l’Université, et d’offrir davantage de confort à tous ses usagers : mise en accessibilité complète, travaux de performance énergétique, rénovation des ouvertures et changement de la toiture…
La façade du Palais de l’Université est faite de calcaire de Hauteville dans un style néo-classique. Celle-ci arbore un fronton triangulaire au motif végétal qui repose sur deux pilastres et deux colonnes monolithiques de granit poli, aux chapiteaux d’inspiration corinthienne.
Au-dessus des pilastres et colonnes figure le nom des institutions d’origine, et une frise composée de palmettes, surmontée sur les sommets latéraux de deux vases desquels se dégagent une flamme. Le tout est couronné d’un dôme à la coupole bombée et quadrangulaire constituée d’ardoises.
Le rez-de-chaussée, plus sobre, est constitué d’une baie en plein cintre, encadrée par deux pilastres à bossages rectangulaires.
Quant à l'attique, dont la ligne était initialement plane, il fut l'objet de la création d'un niveau complémentaire éclairé de petites baies. Les baies du 2ème étage de la partie centrale, comme celles des pavillons d'angle, furent aussi, par rapport au projet initial, surélevées pour conserver l'harmonie de la façade.
L’ensemble des sculptures aux références mythologiques est dû au sculpteur Pivot et à ses assistants.